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Sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone per la sclerosi laterale amiotrofica

L’eccitotossicità del glutammato potrebbe contribuire alla patofisiologia della sclerosi laterale amiotrofica.
In modelli animali, la diminuzione della iperespressione del trasportatore 2 degli aminoacidi eccitatori ( EAAT2 ) ritarda l’insorgenza della malattia e prolunga la sopravvivenza, e Ceftriaxone ( Rocefin ) aumenta l'attività di EAAT2.

E’ stata valutata la sicurezza e l'efficacia di Ceftriaxone per la sclerosi laterale amiotrofica in uno studio clinico di fasi combinata 1, 2 e 3.

Questo studio randomizzato a tre fasi, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato eseguito in 59 Centri clinici negli Stati Uniti e in Canada tra il 2006 e il 2012.

I pazienti adulti idonei avevano sclerosi laterale amiotrofica, una capacità vitale di più del 60% di quello previsto per età e altezza, e comparsa dei sintomi da meno di 3 anni.

Nelle fasi 1 ( farmacocinetica ) e 2 ( di sicurezza ), i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a Ceftriaxone ( 2 g o 4 g al giorno ) oppure placebo.
Nella fase 3 ( efficacia ), i partecipanti assegnati a Ceftriaxone in fase 2 hanno ricevuto 4 g di Ceftriaxone, i partecipanti assegnati al placebo in fase 2 hanno ricevuto placebo, e i nuovi partecipanti sono stati randomizzati a 4 g di Ceftriaxone o a placebo.

I partecipanti hanno ricevuto 2 g di Ceftriaxone oppure placebo due volte al giorno attraverso un catetere venoso centrale somministrato a casa da personale esperto.
Per ridurre al minimo gli effetti collaterali biliari, i partecipanti assegnati a Ceftriaxone hanno anche ricevuto 300 mg di Acido ursodesossicolico due volte al giorno e quelli assegnati a placebo hanno ricevuto capsule di placebo abbinate.

I risultati di efficacia co-primari erano la sopravvivenza e il declino funzionale, misurato come un calo dei punteggi ALSFRS-R ( Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised ).

La fase 3 ha incluso 66 partecipanti provenienti dalle fasi 1 e 2 e 448 nuovi partecipanti.
In totale, 340 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a Ceftriaxone e 173 a placebo.

Durante le fasi 1 e 2, il punteggio medio ALSFRS-R è diminuito più lentamente nei partecipanti che hanno ricevuto 4 g di Ceftriaxone rispetto a quelli trattati con placebo ( differenza 0.51 unità al mese, P=0.0416 ), ma nella fase 3 il declino funzionale tra i gruppi di trattamento non è cambiato ( 0.09, P=0.2370 ).

Non sono state registrate differenze significative nella sopravvivenza tra i due gruppi nella fase 3 ( hazard ratio, HR=0.90, P=0.4146 ).

Eventi avversi gastrointestinali ed epatobiliari sono risultati più comuni nel gruppo Ceftriaxone rispetto al gruppo placebo ( gastrointestinali, con Ceftriaxone 245 su 340, 72%, vs 97 su 173, 56%, con placebo, P=0.0004; epatobiliari, 211, 62%, vs 19, 11%, P minore di 0.0001 ).
Un numero significativamente più alto di partecipanti che hanno ricevuto Ceftriaxone ha presentato gravi eventi avversi epatobiliari ( 41 partecipanti, 12% ) rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo ( 0 partecipanti ).

Nonostante i dati promettenti in fase 2, la fase 3 di questo studio su Ceftriaxone nella sclerosi laterale amiotrofica non ha mostrato efficacia clinica.
Il disegno adattativo ha consentito la transizione da una fase all'altra, e l'uso del catetere venoso centrale a domicilio ha dimostrato di essere praticabile. ( Xagena2014 )

Cudkowicz ME et al, Lancet 2014;13:1083-1091

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